腦癌是除白血病之外第二常見(jiàn)的兒童惡性腫瘤，也是兒童癌癥相關(guān)死亡的主要原因。

兒童腦腫瘤在許多方面與成人腦腫瘤有著(zhù)本質(zhì)的不同。最近出版的第五版《WHO中樞神經(jīng)系統腫瘤分類(lèi)》（WHO CNS5）首次構建了兒童中樞神經(jīng)系統腫瘤的章節：1）首次將成人膠質(zhì)瘤與兒童膠質(zhì)瘤分開(kāi)，明確提出這是兩種疾病，有著(zhù)不同的分子變異特征；2）首次提出兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤（DLGG）和彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（DHGG）的概念。

考慮到兒童腦腫瘤分子變異及治療和成人腦腫瘤的不同。

2022年7月12日，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）發(fā)布了首個(gè)治療兒童腦癌的新指南（NCCN指南：兒童中樞神經(jīng)系統癌癥 2023.V1），建議所有兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤患者都應接受具有中樞神經(jīng)系統腫瘤管理經(jīng)驗的多學(xué)科團隊進(jìn)行護理；同時(shí)，強調了廣泛的NGS檢測在兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤中的診斷、治療和確定患者臨床試驗機會(huì )方面的重要性。值得一提的是，NCCN目前發(fā)布的首個(gè)兒童腦癌指南僅包括 兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤 這一類(lèi)型，在未來(lái)或許會(huì )考慮擴大指南以包括其他CNS腫瘤類(lèi)型。

兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的流行病學(xué)：

1）14.8%的顱內腫瘤發(fā)生在兒童和青少年（<19歲）；

2）兒童和青少年中彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的發(fā)病率約為1.8/10萬(wàn)人；

3）發(fā)病率隨年齡而變化；

4）5年總生存率<20%；

5）預后特征包括發(fā)病時(shí)的年齡（）、腫瘤位置、性別、切除范圍和基因組圖譜。

兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的風(fēng)險因素：

遺傳危險因素包括但不限于：

1）1型神經(jīng)纖維瘤?。?/span>NF1）；

2）Li-Fraumeni綜合征、Turcot綜合征、Lynch綜合征；

3）體質(zhì)錯配修復缺陷（cMMRD）；

4）電離輻射暴露。

兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的四種類(lèi)型：

1）彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤，伴H3 K27改變；

2）彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型；

3）彌漫性?xún)和呒墑e膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；

4）嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。

兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤通常具有進(jìn)展迅速，治療復雜，預后差等特點(diǎn)，常用治療手段包括手術(shù)、放療（RT）和化療。外科手術(shù)的目標包括腫瘤相關(guān)腫塊效應的安全降低和獲得足夠的組織進(jìn)行組織學(xué)和分子檢測分類(lèi)。此外，NCCN還建議對患者進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和/或癌癥易感性評估。

按照世界衛生組織的規定，兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤分類(lèi)的標準做法應包括：1）組織病理學(xué)；2）免疫組化和3）分子特征的整合。

1）組織病理學(xué)（HE）：正常情況下應先進(jìn)行腫瘤的組織學(xué)和免疫組化檢查。在標本不足的情況下可以跳過(guò)分子標記的免疫組化檢測，而不是直接提交組織進(jìn)行分子檢測。

2）免疫組化（IHC）：NCCN指南建議對BRAF V600E、H3 K27me3（及H3 K27M）、INI1（SMARCB1）及IDH1 R132H等生物標志物進(jìn)行檢測。這些檢測對于確定高級別和低級別膠質(zhì)瘤，以及發(fā)現預后相關(guān)性和治療意義的分子變異至關(guān)重要。

3）分子特征（NGS及甲基化）：兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤是一種罕見(jiàn)的，但生物多樣性的腫瘤。在成人中，分子檢測仍然相對簡(jiǎn)單，主要是區分IDH-突變型和IDH-野生型膠質(zhì)瘤。然而，在大多數兒童腫瘤中，在眾多公認的病理實(shí)體中存在著(zhù)高度的組織學(xué)重疊和非特異性組織學(xué)特征，并且兒童膠質(zhì)瘤的潛在分子改變與成人不同。這強調了分子檢測在兒童腫瘤診斷中的巨大重要性。在許多病例中，分子檢測對診斷至關(guān)重要，可將高級別膠質(zhì)瘤與低級別膠質(zhì)瘤區分開(kāi)來(lái)，并發(fā)現已被證明與預后相關(guān)的分子改變。

鑒于感興趣的關(guān)鍵基因數量，結合多種變異類(lèi)型的反復性改變（包括點(diǎn)突變、插入/缺失、拷貝數變化和融合），因此，需要廣泛的NGS檢測來(lái)全面分類(lèi)兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤。NCCN指南建議使用NGS來(lái)檢測ROS1、MET、NTRK1/2/3、ALK和FGFR1/2/3融合變異，并推薦RNA測序和高分辨率拷貝數陣列方法（檢測融合及拷貝數變異）。此外，雖然DNA甲基化分析可以提供更客觀(guān)、更準確的腫瘤分類(lèi)，然而，它不應該用作一線(xiàn)的分子檢測。

最后，NCCN指南還建議，在兒童腫瘤群體中，應當在適當的臨床背景下強烈考慮進(jìn)行胚系基因檢測來(lái)確定遺傳性癌癥風(fēng)險。但需要注意的是，并不是所有的NGS檢測都能區分胚系和體系變異（比如tumor-only NGS檢測方法）。

在兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤的治療策略方面，主要分為兩大塊：1）輔助治療；2）復發(fā)或進(jìn)展性疾病治療。

1）輔助治療：NCCN指南仍然推薦 放療+化療 作為首選方案，但指出其他靶向和免疫治療可以作為“其他推薦選項”或“在某些情況下有用”。

比如（靶向治療包括但不限于以下幾種），如果患者攜帶有BRAF V600E突變，可以使用達拉非尼+曲美替尼或維莫非尼進(jìn)行靶向治療，而無(wú)需化療。如果患者攜帶有NTRK融合，可以使用拉羅替尼或恩曲替尼進(jìn)行靶向治療，而無(wú)需化療。如果患者攜帶有超突變，則可以考慮使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療，例如納武利尤單抗或帕博利珠單抗進(jìn)行免疫治療，而需要化療。

2）復發(fā)或進(jìn)展性疾病治療：NCCN指南推薦（靶向治療包括但不限于以下幾種）基于BRAF V600E突變、NTRK融合和超突變生物標志物的治療方案作為首選方案。除了維莫非尼和納武利尤單抗外，這些治療策略中的大部分都在美國獲批用于與腫瘤（類(lèi)型）無(wú)關(guān)的難治性?xún)和┌Y患者。同時(shí)，NCCN指南也指出，雖然靶向治療仍然有限，但臨床試驗分層越來(lái)越依賴(lài)于分子特征，強烈鼓勵有條件的患者參與臨床試驗。

綜合而言，兒童中樞神經(jīng)系統癌癥指南是NCCN發(fā)布的首個(gè)兒童腦癌指南，也是繼兒童急性淋巴細胞白血病、兒童侵襲性成熟B細胞淋巴瘤、兒童霍奇金淋巴瘤和腎母細胞瘤指南發(fā)表后，NCCN發(fā)布的第5項針對兒童癌癥的指南，強調了廣泛的NGS檢測在兒童腦癌診斷、治療和確定患者臨床試驗機會(huì )方面的重要性。