近日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》雜志上發(fā)表了題為“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors”的研究論文。

該研究證實(shí)，癌癥患者的B淋巴細胞可以產(chǎn)生專(zhuān)門(mén)針對腫瘤的天然抗體，這位新的腫瘤免疫療法鋪平了道路，有望使用這種不同的、前所未用的免疫系統武器——天然抗體。

在過(guò)去的幾年里，科學(xué)家們在腫瘤組織中發(fā)現了天然抗體，它們很可能是由身體產(chǎn)生的，與癌癥沒(méi)有任何關(guān)系。間接證據也表明，這些天然抗體確實(shí)提供了某種抗腫瘤益處。例如，那些比其他人活得更久、對抗癌藥物更敏感的患者，被發(fā)現其腫瘤中產(chǎn)生抗體的B細胞的數量更多。

然而，僅憑這些證據仍然沒(méi)有辦法確定這些細胞及其產(chǎn)生的抗體是否有助于提高腫瘤患者的存活率，就算這種效益確實(shí)存在，那么它們又是如何實(shí)現這一壯舉的呢？

Ziv Shulman實(shí)驗室一直致力于研究B細胞的性質(zhì)和功能，而Irit Sagi實(shí)驗室則在創(chuàng )建侵襲性癌癥的細胞模型以及研究體內抗體機制方面擁有專(zhuān)長(cháng)。為了檢測癌癥中的抗體靶點(diǎn)，這兩個(gè)實(shí)驗展開(kāi)了合作，研究了由以色列拉賓醫學(xué)中心Ram Eitan教授提供的幾十份卵巢癌樣本。

經(jīng)過(guò)長(cháng)達六年的研究，研究團隊證明，腫瘤組織中的天然抗體對腫瘤細胞進(jìn)行了有針對性的攻擊，并精確地結合到腫瘤分子上。研究人員對腫瘤內B細胞的基因組進(jìn)行測序，并識別出編碼與腫瘤結合的抗體的不同基因片段。

研究團隊發(fā)現，這些卵巢癌樣本中含有異常高水平的MMP14酶——一種關(guān)鍵的膜結合蛋白酶。在正常人中，這種剪刀狀的酶在再生或傷口愈合過(guò)程中扮演著(zhù)重要的角色。然而，在癌癥患者中，MMP14處于失控狀態(tài)，它切割癌細胞周?chē)幕|(zhì)，從而幫助癌細胞侵入周?chē)慕M織并擴散到其他器官，導致腫瘤轉移。

在免疫系統攻擊MMP14的過(guò)程中，一些抗體經(jīng)歷了各種各樣的進(jìn)化：它們積累了一些突變，提高了它們對腫瘤的適應性，特別是對這種酶的適應性。

Ziv Shulman教授表示，我們沒(méi)有想到在腫瘤組織周?chē)矔?huì )出現這樣的進(jìn)化。這些改變通常發(fā)生在傳染性疾病中，抗體逐漸獲得突變，幫助它們更好地消滅病原體。但癌癥是患者自身組織的一部分，或者在免疫系統中被稱(chēng)為“自我”的組織。

但無(wú)論如何，這些抗體針對的是人體自身的一種酶，這一事實(shí)本身就令人驚訝。因為免疫系統對人體組織的攻擊通常是有害的，會(huì )導致自身免疫性疾病。然而，對于癌癥來(lái)說(shuō)，這個(gè)過(guò)程顯然是有益的，而同樣令人費解的是為什么這種有益的過(guò)程并沒(méi)有能殺死腫瘤。

Irit Sagi教授表示，一個(gè)潛在的原因可能是免疫系統的衰竭。癌癥發(fā)展需要數月甚至數年時(shí)間，在與癌癥抗爭了這么長(cháng)時(shí)間之后，免疫系統可能已經(jīng)筋疲力盡，無(wú)法提供有效殺死腫瘤所需的全套武器。例如，除了抗體之外，還需要自然殺傷細胞（NK Cells）來(lái)達到這個(gè)目的。

事實(shí)上，研究人員發(fā)現，從卵巢癌患者身上提取的組織樣本中，雖然存在一定數量的天然抗體，但很少有自然殺傷細胞。當他們將自然殺傷細胞和天然抗體一起加入腫瘤細胞培養物中時(shí)，自然殺傷細胞可以很迅速地殺死腫瘤細胞。

這些發(fā)現為癌癥免疫療法開(kāi)辟了一條新途徑——充分利用天然抗腫瘤抗體。這些天然抗體可能有助于發(fā)現腫瘤細胞上以前未知的靶標，讓免疫療法可以更有效地針對這些目標。此外，這些天然抗體也可能有助于對癌癥的早期檢測或診斷，也可以被開(kāi)發(fā)成單獨使用的藥物，或與其他療法結合使用。