目前，在遺傳性結直腸癌（CRC）或子宮內膜癌的常規篩查中，臨床實(shí)驗室主要通過(guò)免疫組化（IHC）檢測高微衛星不穩定性（MSI-H）或DNA錯配修復（MMR）蛋白的表達。隨著(zhù)臨床研究深入和擴大，免疫組化等癌癥相關(guān)檢測和分析方法在制定多種晚期實(shí)體惡性腫瘤的治療決策中也變得越來(lái)越重要。例如，程序性死亡受體-1（PD-1）抑制療法正在成為晚期MSI-High或錯配修復缺陷 （dMMR）癌癥患者的有效治療選擇。
近日，美國病理學(xué)家協(xié)會(huì )（CAP）建議醫務(wù)工作者在檢測dMMR或MSI以指導患者的免疫治療決策時(shí)，需仔細選擇要執行的檢測方法，并在某些癌癥中優(yōu)先考慮免疫組織化學(xué)和PCR，而不是新一代測序技術(shù)（NGS）方法。該指南已發(fā)表在Archives of Pathology and Laboratory Medicine雜志，旨在幫助腫瘤學(xué)家和病理學(xué)家準確評估患者是否有必要使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
美國北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校病理學(xué)和檢驗醫學(xué)系主任Russell Broaddus表示，在過(guò)去五年中，利用已批準的生物標志物進(jìn)行治療存在嚴重的混亂和不一致。在談到用于確定MSI和dMMR的免疫檢查點(diǎn)抑制劑資格的實(shí)驗室檢測時(shí)，Broaddus說(shuō)：“人們將所有不同的檢測方法等同起來(lái)，即使用什么檢測方法并不重要，結果都是MSI，任何檢測方法都能檢測到。但是當分析胃腸道以外的癌癥類(lèi)型時(shí)，這種做法很快就不適用了?！彼貏e強調了CAP的立場(chǎng)，即除了CRC之外，目前還沒(méi)有證據支持使用NGS檢測dMMR。
IHC與PCR、NGS：選擇哪個(gè)？
在評估可用的檢測方法時(shí)，專(zhuān)家組考慮了MMR蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的IHC檢測以及基于PCR和NGS的MSI和dMMR檢測。最終，該小組提出了六個(gè)圍繞檢測選擇的循證指南聲明和三個(gè)良好實(shí)踐聲明，以幫助該領(lǐng)域評估患者的dMMR和MSI狀態(tài)。
六個(gè)圍繞檢測選擇的循證指南聲明總結
第一，對于CRC患者，強烈建議病理學(xué)家使用IHC確定MMR或PCR確定MSI。
第二，對于胃食管癌或小腸癌患者，應使用MMR-IHC或PCR檢測MSI，而不是NGS。
第三，對于子宮內膜癌患者，強烈推薦使用MMR-IHC而不是PCR或基于NGS的MSI檢測。
第四，對于除CRC、胃食管癌、小腸癌和子宮內膜癌以外的其他癌癥類(lèi)型，該指南承認尚未確定最佳方法，并且在考慮使用最佳測試的過(guò)程中，腫瘤學(xué)家和病理學(xué)家應注意“必須對正在檢測的特定癌癥類(lèi)型進(jìn)行充分驗證，仔細考慮通過(guò)NGS或PCR檢測MMR-IHC和MSI的性能特征?！?/span>
第五，不應將腫瘤突變負荷（TMB）視為檢測dMMR狀態(tài)的替代指標。
第六，如果對患者進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑資格分析發(fā)現與Lynch綜合征一致的dMMR，強烈建議病理學(xué)家將此發(fā)現傳達給患者的主治醫生，因為這是一種增加其他癌癥風(fēng)險的遺傳性綜合征。
Broaddus坦言：“第四項建議更多地是對巨大知識差距的關(guān)注，而不是具體的建議。廣泛的NGS檢測可能對試圖通過(guò)一次評估獲取盡可能多腫瘤分子信息的腫瘤學(xué)家有吸引力，但這種便利不應超過(guò)這樣一個(gè)事實(shí)，即對于許多癌癥類(lèi)型，尚沒(méi)有足夠的證據表明NGS可準確地確定dMMR或MSI狀態(tài)。臨床醫務(wù)工作者需要認識到，如果進(jìn)行NGS，可能無(wú)法捕獲其他癌癥類(lèi)型的高水平MSI，尤其是在胃腸道癌癥之外?！?/span>
對于第五條建議，Broaddus及其同事強調：“TMB-H雖然在某些情況下可能是dMMR或MSI-H狀態(tài)的標志，但并不能視為與其他兩個(gè)生物標志物相同?！?/span>
對于不一致檢測結果的處理
已發(fā)布的指南文件中的三個(gè)良好實(shí)踐聲明集中于腫瘤學(xué)家和病理學(xué)家在出現不一致檢測結果時(shí)應該如何處理。這一點(diǎn)對于IHC尤其重要，因為這是專(zhuān)家在許多指南中首先推薦的檢測方法。不過(guò)在某些情況下，該方法可以根據病理學(xué)家的個(gè)人注釋產(chǎn)生不同的結果。新CAP指南中包含的良好實(shí)踐聲明在處理差異方面提供了一些指導。
Broaddus表示：“IHC的好處在于更普遍，很多基礎的臨床實(shí)驗室能夠進(jìn)行這一操作，但缺點(diǎn)是具有一定的主觀(guān)性，而且需要具備一定的專(zhuān)業(yè)知識。從長(cháng)遠來(lái)看，病理學(xué)家的培訓計劃應該包括更多關(guān)于如何解釋IHC的檢測結果?！?/span>
三個(gè)良好實(shí)踐聲明總結
第一，如果檢測結果不一致，病理學(xué)家應將IHC的dMMR或NGS、PCR檢測的MSI的任何證據解釋為陽(yáng)性結果，從而使患者有資格接受免疫治療。
第二，在考慮不同方法產(chǎn)生不一致檢測結果時(shí)，病理學(xué)家應該執行替代技術(shù)或在不同的腫瘤塊上重復相同的技術(shù)。實(shí)驗室應該對不一致的檢測結果建立一個(gè)強有力的同行評審程序。
最后，在MMR-IHC克隆丟失的情況下，病理學(xué)家應通過(guò)PCR進(jìn)行MSI驗證，特別是在IHC丟失MMR蛋白的腫瘤解剖區域。
結語(yǔ)
雖然目前的CAP指南對于專(zhuān)門(mén)解決結直腸和胃腸道腫瘤以外的癌癥類(lèi)型而言含糊不清，與此同時(shí)，對于超出上述范圍的癌癥，目前沒(méi)有足夠的證據推薦針對dMMR或MSI狀態(tài)的特定類(lèi)型的檢測方法。但 Broaddus強調委員會(huì )希望通過(guò)未來(lái)的更新來(lái)改變這一點(diǎn)。
Broaddus謹慎地指出：“液體活檢方法不在CAP指南中考慮的檢測方法之列。個(gè)人認為，液體活檢方法仍處于實(shí)驗階段，尤其是對于這種應用。雖然該方法確實(shí)對其他精準腫瘤學(xué)應用具有明確的價(jià)值，例如尋找脫落DNA中的特定突變以獲得活檢難以觸及的腫瘤患者，但在CAP看來(lái)，為了確定患者是否符合dMMR或MSI狀態(tài)的免疫治療資格，基于液體活檢的方法仍處于試驗階段?！?/span>
總之，對于大多數胃腸道和子宮內膜以外的癌癥類(lèi)型，沒(méi)有足夠的公開(kāi)證據推薦一種特定的臨床檢測方法。在缺乏公開(kāi)證據的情況下，免疫組化是一種可接受的方法，并且在大多數臨床實(shí)驗室中很容易實(shí)現。
全國共有49家實(shí)驗室報名參加，其中45家提交有效結果，僅23家通過(guò)評價(jià)活動(dòng)，通過(guò)率為51.1%。
由中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）主辦的"2020年中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì )"近日于線(xiàn)上順利召開(kāi)，會(huì )上專(zhuān)家學(xué)者們對2020CSCO消化道腫瘤指南更新做了總結，近幾年頗受關(guān)注的免疫治療在新版指南中地位突顯，地位相較于舊版指南有所提升。
由伯明翰大學(xué)癌癥研究中心英國臨床試驗小組領(lǐng)導的一項開(kāi)拓性的肺癌研究強調了下一波精準醫學(xué)研究，特別是治療基因組復雜癌癥需要考慮的重要因素。
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