近日，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院王銘輝教授團隊聯(lián)合多家醫院與國內領(lǐng)先的精準診療公司至本醫療合作，在國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》（影響因子：17.7）發(fā)表了一篇亞洲實(shí)體瘤人群大規模腫瘤組織的臨床基因組學(xué)研究。

研究通過(guò)對中國 10,000 多名癌癥患者的腫瘤組織和匹配的血液樣本進(jìn)行二代測序，結果發(fā)現，64%的中國癌癥患者具有臨床上可用藥的潛在基因突變，這可能會(huì )影響與靶向或免疫治療相關(guān)的臨床決策。研究還從基因層面將中國人群與西方人群突變特征的異同進(jìn)行了系統分析和全面對比，對推動(dòng)中國癌癥人群個(gè)體化精準診療具有重要的臨床意義。

該研究是目前最大規模的亞洲實(shí)體瘤患者的全面腫瘤組織的臨床基因圖譜研究。研究人員收集了11,553人的腫瘤標本和匹配的外周血標本，涉及31個(gè)民族，包括25種主要腫瘤類(lèi)型和100多種腫瘤亞型。最終對10,194份腫瘤樣本進(jìn)行了高通量二代測序，主要腫瘤類(lèi)型是非小細胞肺癌（NSCLC；20%）、結直腸癌（CRC；12%）、肝細胞癌（LIHC；11%）、胃癌（GC；8%）、食管癌（ESCA；6%）、軟組織肉瘤（STS；6%）、肝內膽管癌（ICC；5%）、胰腺癌（PAC；5%）、肝外膽管癌（ECC；3%）和乳腺癌（BRCA；3%）。

對實(shí)體瘤中顯著(zhù)突變的癌癥相關(guān)基因的分析發(fā)現，最常見(jiàn)的突變基因是TP53（58%）、KRAS（18%）、TERT（14%）、EGFR（13%）、APC（13%）、CDKN2A（12%）和PIK3CA（11%）。最常見(jiàn)的突變是KRAS ^G12、EGFR ^L858和TP53 ^R273 。此外，研究人員試圖探索實(shí)體腫瘤中基因融合的特征，共識別出513個(gè)融合事件，包括隊列中的31個(gè)驅動(dòng)基因。

為了揭示與中國癌癥患者臨床特征相關(guān)的進(jìn)一步體細胞改變，研究者對基因組譜的腫瘤類(lèi)型分布和多種臨床特征（年齡、性別、腫瘤分期、吸煙史、治療和樣本類(lèi)型）進(jìn)行了相關(guān)性分析。

總的來(lái)說(shuō)，臨床特征相關(guān)的基因組差異分布在CRC（結直腸癌）和NSCLC（肺癌）中。在CRC中，與老年和晚期患者相比，年輕和早期患者的差異突變基因數量分別為270和100，這可能與年輕和早期CRC中高突變亞型，如微衛星不穩定性高（MSI-H）和POLE相關(guān)的CRC的比例明顯偏高一致。

在非小細胞肺癌中，基因突變的頻率受性別和吸煙史的顯著(zhù)影響。值得注意的是，性別和吸煙史不是獨立的因素，因為大多數不吸煙者是女性。

此外，年輕的女性胃癌患者更可能攜帶CDH1 突變。相比之下，年齡較大的胃癌患者往往攜帶TP53、NOTCH1 和 FAT4 突變。

此外，肝細胞肝癌、腎透明細胞癌和骨肉瘤年輕患者分別攜帶TP53、TFE3 和VEGFA 突變，而肝細胞肝癌、頭頸癌和軟組織肉瘤老年患者分別攜帶 CTNNB1、TERT 和TP53 突變。

為了在全球范圍內評估中國患者的癌癥基因組特征，研究人員將基因組改變與已發(fā)表的最大的癌癥基因組研究--紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）IMPACT研究進(jìn)行了比較。12個(gè)可比的腫瘤類(lèi)型的基因aOM隊列（advanced OrigiMed, n?=?2820)和MSK隊列（ n?=?2820）進(jìn)行基因變異頻率對比差異，表明aOM隊列最常見(jiàn)的突變基因的頻率和的腫瘤類(lèi)型分布在MSK隊列中高度一致。兩個(gè)隊列之間的顯著(zhù)差異的有12種 “腫瘤類(lèi)型：基因” 組合，主要體現在肺腺癌和肝膽腫瘤。

為了進(jìn)一步確認OM和MSK研究在晚期癌癥中觀(guān)察到的異同，研究人員還將aOM數據與The Cancer Genome Atlas研究（ATCGA）中晚期病例的基因組數據進(jìn)行了比較。在9種可比較的腫瘤類(lèi)型和266個(gè)基因aOM（n = 1008）和aTCGA隊列（n = 1008），共確定了6種“腫瘤類(lèi)型：基因” 組合之間有顯著(zhù)差異?？偟膩?lái)說(shuō)，這些多重比較在最大程度上揭示了這些隊列中基因組改變的相似性和獨特性。

此外，研究團隊還從基因層面將中國人群與西方人群突變特征的異同進(jìn)行了系統分析和全面對比，全面闡述了東西方癌癥患者的不同基因組特征。如在肺腺癌群體中，中國肺腺癌患者的EGFR 突變和TP53 突變頻率比西方人群更高，而KEAP1 突變相比西方患者較低。這些發(fā)現為中國精準治療的國際實(shí)時(shí)接軌提供了重要基礎證據。

除了靶向治療外，免疫檢查點(diǎn)阻斷最近的臨床成功，使不同國家癌癥患者之間的免疫治療相關(guān)突變和標記的比較成為另一個(gè)重要問(wèn)題。盡管在常規臨床實(shí)踐中評估TMB的算法尚未達成共識，個(gè)體TMB已被證明可以預測免疫治療后的患者預后。研究人員根據KEYNOTE-158研究的TMB高狀態(tài)定義（值≥10 Muts/Mb）確定了TMB高（TMB-H）和TMB低（TMB-L）。

研究首次發(fā)現，64%的中國癌癥患者具有臨床上可用藥的潛在基因突變，并發(fā)現這些患者中有 4% 至少表現出 PD-L1 陽(yáng)性，這表明這些患者可從免疫治療中獲益。

研究發(fā)現，6498患者攜帶至少一種臨床相關(guān)的基因突變。根據證據等級分為4個(gè)級別，與其他癌癥類(lèi)型相比，等級1在非小細胞肺癌、乳腺癌、小細胞肺癌和潰瘍性結腸炎中占比較高，主要為非小細胞肺癌中攜帶TMB-H和EGFR 罕見(jiàn)突變的患者。

總之，這項研究深度分析了中國患者中超過(guò)10,000個(gè)泛實(shí)體瘤組織樣本的體細胞突變情況，為癌癥醫學(xué)提供了一個(gè)高度可靠的數據集和資源。更重要的是，該研究全面揭示了亞洲多民族人群泛實(shí)體瘤組織樣本的體細胞變異及其臨床特征相關(guān)特征，并全面闡述了東西方癌癥患者的不同基因組特征，填補了中國在該領(lǐng)域的研究空白，為提高癌癥五年生存率，推動(dòng)中國的個(gè)體化診療開(kāi)辟了新的道路。