1.帕博利珠單抗與MSI-H/dMMR

高微衛星不穩定性或錯配修復基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌細胞擁有比正常細胞更多的遺傳標記物，被稱(chēng)之為 “微衛星”。它們是短的重復性DNA序列。通常當細胞復制DNA時(shí)會(huì )修復錯配的 DNA，擁有大量微衛星的癌細胞可能在這一功能上有缺陷（也被稱(chēng)之為錯配修復缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR腫瘤最常見(jiàn)于子宮內膜癌、結直腸癌和胃腸癌，也可能出現在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

2017年5月，FDA批準帕博利珠單抗用于高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實(shí)體腫瘤患者。

2.拉羅替尼（larotrectinib）與NTRK基因融合

神經(jīng)營(yíng)養性酪氨酸受體激酶（NTRK）是目前首個(gè)被發(fā)現并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥的突變基因，在多種腫瘤中都有發(fā)現，在常見(jiàn)腫瘤肺癌、結直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但多出現于成人和兒童實(shí)體瘤中，包括乳腺類(lèi)似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、及各種肉瘤等。

FDA在2018 年11 月批準了拜耳/Loxo 的拉羅替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

根據2021年ASCO的最新研究進(jìn)展來(lái)看，在一個(gè)3項臨床試驗中，共納入了218例患者接受larotrectinib治療，其中206例可評價(jià)療效。有21種不同的腫瘤類(lèi)型，其中肺癌占總比例的9%?；颊叩闹形荒挲g為38.0歲。所有患者均接受過(guò)大量預治療，45%的患者既往接受過(guò)≥二線(xiàn)的全身治療；27%的患者既往接未接受過(guò)全身治療。其中ORR為75%（95%CI 68-81）：CR為22%，PR為53%，SD為16%，PD為6%；中位緩解持續時(shí)間（DoR)為49.3個(gè)月（95%CI 27.3–無(wú)法估計）；中位PFS為35.4個(gè)月（95%CI 23.4-55.7）；未達到中位總生存期（OS）。

3.恩曲替尼（entrectinib）與NTRK基因融合

2019年8月15日，FDA宣布批準entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽(yáng)性的晚期復發(fā)實(shí)體瘤成人和兒童患者，同時(shí)，FDA還批準恩曲替尼用于治療攜帶ROS1基因突變的轉移性非小細胞肺癌。柳葉刀發(fā)表文章匯總了三個(gè)I/ II期研究中鑒定并分析了總共54例先前未接受TRK靶向治療的NTRK融合陽(yáng)性腫瘤患者。整體人群的ORR為57.4％（31/54），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）分別為11.2個(gè)月和20.9個(gè)月。

4.帕博利珠單抗與TMB-H

腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）：是測量某種腫瘤體細胞內編碼蛋白的平均1Mb范圍內的堿基突變數量，包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。

2020年，FDA批準帕博利珠單抗“不限癌種”的新適應癥：?jiǎn)嗡幹委煵豢汕谐蜣D移性的，具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）≥10個(gè)突變/Mb的，成人和兒童實(shí)體瘤患者（既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有更佳替代療法）。

5.多塔利單抗（dostarlimab-gxly）與dMMR

2021年8月18日，FDA加速批準了dostarlimab-gxly (Jemperli) 用于治療實(shí)體瘤免疫治療中錯配修復缺陷（dMMR）成人患者。

此次獲批是基于一項正在進(jìn)行的、多中心、非隨機、多個(gè)平行隊列、開(kāi)放標簽的研究GARNET 試驗，其中的dMMR子宮內膜癌隊列 A1 和 dMMR 實(shí)體瘤、非子宮內膜癌隊列 F 正在進(jìn)行的 GARNET 1 期試驗 (NCT02715284) 的數據基礎。納入A1 隊列的患者需要在先前使用含鉑方案治療時(shí)或之后出現進(jìn)展，入選隊列 F 的患者必須在全身治療后取得進(jìn)展，并且沒(méi)有獲得任何令人滿(mǎn)意的替代治療選擇，結直腸癌患者在使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康后疾病進(jìn)展或不耐受。

研究結果表明，該藥物在所有 dMMR 實(shí)體瘤[包括子宮內膜和非子宮內膜實(shí)體瘤（n = 209）]客觀(guān)緩解率（ORR）為41.6%（95% CI，34.9-48.6），其中部分緩解 (PR) 率32.5%；中位反應持續時(shí)間 (DoR) 為34.7個(gè)月（范圍 2.6-35.8+），95.4%的患者出現反應持續6個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間。

6.達拉非尼+曲美替尼與BRAF

2022年6月，FDA 已加速批準達拉非尼 (Tafinlar) 聯(lián)合曲美替尼 (Mekinist) 用于治療 6 歲及以上 BRAF V600E 突變的不可切除或轉移性實(shí)體瘤患者。在2期ROAR 籃子試驗 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 組中，雙聯(lián)療法治療BRAF V600E 突變實(shí)體瘤患者的總體反應率高達 80%，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膽道癌、婦科腫瘤和胃腸道腫瘤等。

7.塞爾帕替尼與RET

       2022年9月，FDA基于2022年6月ASCO年會(huì )上公布的LIBRETTO-001研究結果，加速批準selpercatinib（塞爾帕替尼）用于治療攜帶RET基因融合的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤成人患者，這些患者在之前的全身系統治療期間或之后出現進(jìn)展，或者沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療選擇。

LIBRETTO-001試驗共招募806名患者，其中45名為RET融合陽(yáng)性的泛實(shí)體瘤患者，覆蓋14種獨特的腫瘤類(lèi)型（排除肺癌和甲狀腺癌），其中4名患者因不符合隨訪(fǎng)時(shí)間標準被排除，最終納入41名RET融合陽(yáng)性患者進(jìn)行療效分析：總體ORR為 44%，DOR為 24.5個(gè)月。

該研究表明：RET基因融合不僅是肺癌和甲狀腺癌的致癌驅動(dòng)因素，也是其他癌癥的致癌驅動(dòng)因素，并且無(wú)論腫瘤類(lèi)型如何，selpercatinib都是RET融合陽(yáng)性癌癥的潛在有效治療方法。因此，將selpercatinib定位為一種泛實(shí)體瘤療法，并且重申了在泛實(shí)體瘤中考慮進(jìn)行RET基因融合檢測的重要性。