2020年，以色列魏茨曼科學(xué)研究所（Weizmann Institute of Science）的癌癥生物學(xué)家Ravid Straussma博士和世界上其他幾個(gè)研究小組在腫瘤微環(huán)境中成功發(fā)現細菌的存在，這個(gè)發(fā)現啟發(fā)了他和其他科學(xué)家們的進(jìn)一步探索——如果腫瘤是細菌的家，那么微生物組的另一個(gè)主要成員真菌是否也會(huì )在腫瘤中定居？近日發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》上的兩篇新論文為這個(gè)問(wèn)題提供了答案，這兩篇獨立的研究工作在人體腫瘤中都鑒定出了真菌的基因蹤跡，并一致性地發(fā)現腫瘤中的真菌群落影響腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展，并可能可作為預測腫瘤預后的生物標志物和治療靶點(diǎn)。

這兩篇文章的其中一篇來(lái)自Ravid Straussma博士課題組和加州大學(xué)圣地亞哥分校的合作者，另一篇則來(lái)自康奈爾大學(xué)Weill Cornell醫學(xué)院和杜克大學(xué)的合作團隊。為了找到腫瘤中真菌存在的證據，Straussma博士和組內兩名博士后Lian Narunksy-Haziza博士和Ilana Livyatan博士開(kāi)始研究來(lái)自美國、歐洲和以色列各地的腫瘤樣本，試圖從中尋找真菌DNA的痕跡，并進(jìn)一步分析不同腫瘤類(lèi)型內的真菌組成，以獲取更多的信息。同時(shí)，他們在UCSD的合作者在癌癥基因組圖譜數據庫中檢索到了真菌序列，為腫瘤組織中真菌的存在提供了初步證據。另一篇文章的主要完成者，杜克大學(xué)和康奈爾大學(xué)的科學(xué)家們也利用了基因組圖譜進(jìn)行探索，兩個(gè)小組都找到了他們所尋求的答案。

通過(guò)對四個(gè)獨立隊列中所納入的35種癌癥、17,401名患者的組織、血液及血漿樣本進(jìn)行分析，Straussma博士的研究團隊在多種常見(jiàn)癌癥類(lèi)型（如膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤、結腸癌、肺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、骨癌）中發(fā)現了真菌DNA的存在。與陰性對照相比，癌癥組織中的真菌DNA豐度顯著(zhù)升高，并且不同類(lèi)型癌癥中真菌的群落組成各有差異；腫瘤組織中真菌的豐度顯著(zhù)低于細菌，提示腫瘤組織中的優(yōu)勢菌群也許并不是真菌。而在另一篇研究中，研究人員也觀(guān)察到了相似的研究結果，并進(jìn)一步闡明了不同腫瘤樣本中的菌群結構特征：比如頭頸癌、結直腸癌具有高度相似的真菌組成，胃和消化道腫瘤也是如此，而非消化道腫瘤的真菌群落則大為不同。其中，念珠菌屬和釀酒酵母在消化道腫瘤中有著(zhù)較高的豐度，而芽生菌屬和馬拉色菌則分別在肺腺癌和乳腺癌中大量存在。

兩篇研究都指向一個(gè)結論——對于特定的癌癥類(lèi)型來(lái)說(shuō)，真菌群落的組成影響著(zhù)癌癥的發(fā)生與進(jìn)展。在Straussma博士的研究隊列中，他們發(fā)現子囊菌門(mén)（A）和擔子菌門(mén)（B）是腫瘤內真菌群落的優(yōu)勢菌群，在結腸癌中兩種群落的比值最高（A/B=8.8），而在黑色素瘤中該比值最低（A/B = 0.86），這一結果與既往在腸道菌群和皮膚菌群中的研究發(fā)現相一致，表明組織特異性的菌群生態(tài)很可能是造成腫瘤組織中群落組成差異的根源。研究者進(jìn)一步分析了真菌-細菌和免疫反應之間的關(guān)系，發(fā)現3種真菌的共存組合（作者將其命名為“myocotype”）很可能驅動(dòng)了真菌-細菌-宿主免疫反應：F1（馬拉色菌屬-柱隔孢屬-毛孢子菌屬），F2（曲霉屬-念珠菌屬），F3（包括亞羅酵母屬在內的多個(gè)屬）。人體抗腫瘤免疫反應與癌癥發(fā)生、病程進(jìn)展、對免疫療法的響應、乃至患者最終的預后密切相關(guān)，真菌組合與宿主免疫反應之間的相關(guān)性使其有望作為腫瘤相關(guān)生物標志物。正如所料，研究人員發(fā)現腫瘤中真菌群落組成對于癌癥的診斷和預后判斷具有參考價(jià)值，某些真菌屬的占比可以預測泛癌種的總生存率；臨床評估結果表明，組織和血漿中的真菌組成具有診斷和預后評估的應用潛力，并且它們可以與細菌群落一起協(xié)同用于癌癥的臨床評估。

在康奈爾大學(xué)/杜克大學(xué)的研究中，研究者同樣發(fā)現了不同癌癥類(lèi)型與真菌群落的關(guān)聯(lián)以及真菌之間的相互作用網(wǎng)絡(luò )，并鑒定出了相應的“核心菌”。結果表明，白色念珠菌和釀酒酵母菌屬是消化道腫瘤中的“核心菌屬”，它們推動(dòng)了腫瘤真菌生態(tài)中的多物種整體變化和相互作用。而發(fā)生在腫瘤真菌生態(tài)中的變化影響著(zhù)腫瘤免疫環(huán)境，繼而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。譬如，研究者發(fā)現念珠菌與促炎癥免疫通路的表達上調相關(guān)，特別是在胃癌中；而在下消化道癌癥中，念珠菌則與促腫瘤轉移和細胞黏附相關(guān)的基因表達失調相關(guān)。對此，研究人員認為念珠菌可能通過(guò)促使腫瘤局部炎癥上調、緊密連接通透性增加以及上皮屏障功能喪失來(lái)發(fā)揮促癌作用。此外，作者還發(fā)現念珠菌/酵母菌的比例在早期結腸癌中較低，而當疾病進(jìn)展至IV期時(shí)顯著(zhù)升高，顯示念珠菌與腫瘤進(jìn)展可能有著(zhù)密切關(guān)聯(lián)?；颊叩纳媛史治鼋Y果表明，具有高豐度念珠菌腫瘤患者的生存率顯著(zhù)降低。最后，研究者對原發(fā)性結直腸樣本進(jìn)行測序，并對其進(jìn)行微生物分離培養，在結合RNA檢測后發(fā)現，下消化道腫瘤組織中存在著(zhù)活體、具有轉錄活性的念珠菌。因此，作者認為靶向念珠菌感染與相關(guān)炎癥的治療干預，或可成為潛在有效的癌癥聯(lián)合療法。

盡管這兩篇研究已經(jīng)揭示了真菌與癌癥發(fā)生、進(jìn)展之間的相關(guān)性，但是迄今的實(shí)驗證據并沒(méi)有明確指出腫瘤中真菌所發(fā)揮的具體功能。研究的完成者之一，Straussman博士認為探明這些問(wèn)題不僅是未來(lái)研究的關(guān)鍵，更是重塑我們對癌癥的理解的方式——我們不僅將癌癥視為一種疾病，而是一個(gè)“生態(tài)系統”。