今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了一篇來(lái)自東京大學(xué)研究團隊的研究成果。研究人員發(fā)現，重磅抗癌療法PD-1抑制劑竟然還能清除衰老的細胞，這一研究成果拓寬了抗PD-1免疫療法的應用范圍，使其具有治癌和抗衰老“二合一”的雙重功能。

除了防御病原體，免疫系統的另一功能在于清除衰老細胞，衰老細胞的積累會(huì )引發(fā)炎癥及相關(guān)疾病的發(fā)生。然而，目前我們對于免疫系統如何識別、清理衰老細胞的了解還遠遠不夠。針對這一問(wèn)題，東京大學(xué)的兩個(gè)研究小組合作開(kāi)展了科研工作，他們將重點(diǎn)放在細胞免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1上。

說(shuō)到PD-1抑制劑想必大家都不陌生，以抗PD-1療法為代表的免疫療法在癌癥治療中大展身手，改變了無(wú)數癌癥患者的治療結局，在病魔的陰影下延續生命。為表彰這一卓越貢獻，2018年諾貝爾生理或醫學(xué)獎頒發(fā)給了免疫療法先驅James Allison教授和本庶佑教授，他們在開(kāi)發(fā)抗PD-1和抗CTLA-4療法方面的工作徹底改變了人類(lèi)對抗癌癥的格局。

PD-1抑制劑帶給我們的驚喜并不止于癌癥治療。近年來(lái)一些研究發(fā)現，PD-1抑制劑還有一些令人欣喜的副作用。JAMA Dermatology的一篇文章曾報道，一部分接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者出現了“白發(fā)變黑”的現象，并且這些患者對PD-1/PD-L1抑制劑治療的反應普遍良好。作為衰老的表現之一，老年白頭通常被認為是不可逆轉的，PD-1/PD-L1抑制劑治療的這些副作用無(wú)疑暗示著(zhù)它們與機體衰老過(guò)程之間存在著(zhù)密切聯(lián)系。

衰老細胞的積累是與衰老相關(guān)炎癥發(fā)生的主要原因，容易引起各種與衰老有關(guān)的疾病。目前，我們對于衰老細胞積累的分子基礎、以及它們是否可作為改善衰老過(guò)程靶點(diǎn)的前景仍知之甚少。這篇《自然》的研究發(fā)現PD-1/PD-L1抑制劑居然可以清除衰老細胞，為人體對抗衰老提供了新的思路。

為了探明PD-1/PD-L1和衰老之間的確切關(guān)系，研究者首先在細胞和小鼠模型中分析了幾種免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達情況，發(fā)現PD-L1是唯一的一個(gè)在衰老細胞中顯著(zhù)增多的免疫檢查點(diǎn)蛋白。相應地，PD-L1陽(yáng)性（PD-L1+）的衰老細胞也更易在年老小鼠體內堆積，表明PD-L1+衰老細胞在體內會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而積累。這些發(fā)現提示我們，PD-L1很可能是連接機體免疫和衰老的交叉點(diǎn)。

由于PD-L1調控著(zhù)人體免疫系統的反應，作者推測衰老細胞表面的大量PD-L1可能使其逃避免疫系統監視，后續的研究結果證實(shí)了這一猜想：PD-L1陰性細胞對T細胞免疫監視敏感，而PD-L1陽(yáng)性的細胞卻對此有抵抗力、可以成功逃脫免疫監視，即使是在機體出現衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）的情況下。

SASP是細胞衰老的一個(gè)代表性表型，它通過(guò)釋放多種炎性細胞因子來(lái)吸引免疫細胞進(jìn)入受損組織，繼而參與對衰老細胞的免疫監視。研究人員發(fā)現PD-L1的表達與較高水平的SASP相關(guān)，與此一致的是，當他們給小鼠注射抗PD-1藥物后，小鼠體內具有殺傷能力的T細胞——CD8+ T細胞被激活，繼而導致p16+（衰老細胞標志物）細胞總數、以及衰老細胞群中PD-L1+細胞的數量減少。此外，各種與衰老相關(guān)的表型得到改善（比如肺泡容積、肝臟脂肪堆積狀況、抓握力、運動(dòng)能力）。

本研究結果表明，PD-L1在衰老細胞/正常細胞之間的異質(zhì)性表達，在衰老細胞累積以及與衰老相關(guān)的炎癥中起著(zhù)重要作用，通過(guò)阻斷PD-1來(lái)消除PD-L1+的衰老細胞或許是一種頗具前景的抗衰老治療策略。

免疫系統對人體的重要性不言而喻，通過(guò)增強或抑制免疫系統功能來(lái)治療疾病的治療手段（即免疫療法）為癌癥、免疫性疾病等一系列病癥的治療帶來(lái)了革命性變化。在這篇研究中，研究人員成功找到了連接衰老-免疫的交叉點(diǎn)——PD-1/PD-L1，并證明了它作為抗衰老治療靶點(diǎn)的潛力。這些研究發(fā)現令人耳目一新，不僅增進(jìn)了我們對衰老背后機制的了解，也為拓寬免疫療法的應用范圍提供了理論依據。