甲狀腺髓樣癌（MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的神經(jīng)內分泌惡性腫瘤，臨床上較為罕見(jiàn)，發(fā)病率僅占所有甲狀腺癌的3-5%，但在甲狀腺癌相關(guān)死亡中的占比高達15%。

過(guò)去10余年間，晚期MTC從無(wú)藥可治的窘境迎來(lái)兩次飛躍性進(jìn)展。首先，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑凡他尼布、卡博替尼、安羅替尼相繼在美國或中國大陸獲批，為這部分患者帶來(lái)了曙光。其次，近兩年來(lái)，高選擇性RET抑制劑塞爾帕替尼[2]和普拉替尼[3]治療RET變異型晚期甲狀腺癌（入組患者絕大部分是MTC）的臨床試驗取得成功，并獲得FDA加速批準，進(jìn)一步豐富了治療選擇。

然而從整體上看，晚期MTC患者仍然面臨著(zhù)適應證受限，藥物毒性強，以及較高的耐藥風(fēng)險等問(wèn)題，并且仍然缺乏有效的多線(xiàn)治療模式，故迫切需要更為精準的治療策略。

與分化型甲狀腺癌相比，MTC具有更高的遺傳傾向及復發(fā)轉移潛能，并且在臨床表現、預后、診斷、治療等多個(gè)方面存在顯著(zhù)差異，綜合分析MTC從基因型到表型的異質(zhì)性有助于深入理解此疾病。

近日，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院頭頸外科嵇慶海教授、王宇教授、魏文俊副主任醫師與西湖大學(xué)郭天南教授合作，在Cell Discovery上發(fā)表重要研究成果。復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院頭頸外科與西湖大學(xué)合作，聯(lián)合浙江省腫瘤醫院、常州市第二人民醫院、泰州市人民醫院、北京大學(xué)深圳醫院等國內多個(gè)中心，收集了102例MTC腫瘤及配對樣本建立隊列，并進(jìn)行了全外顯子組、轉錄組、甲基化組、常規蛋白組和磷酸化蛋白組測序。

基于以上測序數據，他們發(fā)現了新的MTC致病基因，繪制了國際上首個(gè)甲狀腺髓樣癌蛋白基因組學(xué)全景圖譜（亦是首個(gè)大體量樣本的多組學(xué)文章）。此外，他們還提出了MTC“分子三分型”的概念，并對每種分子分型內部存在的多組學(xué)異質(zhì)性展開(kāi)深度探索，闡釋潛在的精準治療策略及方向。

在過(guò)往研究中，僅有50%-70%的MTC患者可以找到致病因素。在本研究中，研究人員利用目前世界上最大體量的MTC新鮮凍存組織樣本隊列，為超過(guò)91%的MTC患者找到了明確的致病基因，并且首次證實(shí)了BRAF和NF1基因在MTC致病過(guò)程中的驅動(dòng)作用，豐富了MTC的驅動(dòng)突變譜。

和既往認知一致的是，RET和RAS基因突變在該隊列中占據主導作用，且存在顯著(zhù)互斥，但除了這兩種經(jīng)典癌基因之外，既往國際上尚未明確證實(shí)MTC中有其他驅動(dòng)基因，尤其是重復突變基因。

在本研究中，研究人員在兩個(gè)不伴任何其他驅動(dòng)突變的散發(fā)性MTC病例中，分別檢測到了BRAF非熱點(diǎn)突變（p.G469A和p.T599dup，在其他神經(jīng)內分泌腫瘤中已證實(shí)為驅動(dòng)突變），并通過(guò)下游蛋白組學(xué)分析證實(shí)了兩者存在不同程度的下游致癌通路激活。

另外，研究人員在該隊列中發(fā)現了一個(gè)極為特殊的病例，這個(gè)患者除了MTC以外，還患有I型神經(jīng)纖維瘤病，這種臨床綜合征目前僅有極少數報道，但具體病因尚未得到證實(shí)。

研究人員對這個(gè)患者樣本進(jìn)行了基因組、轉錄組、蛋白組聯(lián)合分析后發(fā)現，該患者缺乏常見(jiàn)的MTC驅動(dòng)基因突變（如RET、RAS等），但卻伴有從胚胎卵裂過(guò)程中產(chǎn)生的NF1基因de novo截短突變（正常密碼子提前變?yōu)榻K止密碼子）。這個(gè)突變引發(fā)了NF1基因后續轉錄和翻譯水平的劇烈下降，使得NF1這個(gè)重要的抑癌蛋白功能失活，進(jìn)而導致了MTC和I型神經(jīng)纖維瘤病。

通過(guò)上述分析，研究人員首次證實(shí)了NF1基因在MTC中的致病作用，進(jìn)一步豐富了甲狀腺髓樣癌的驅動(dòng)基因譜。

更為重要的是，研究人員對102個(gè)MTC腫瘤樣本的蛋白組進(jìn)行深入分析，將MTC分成蛋白表達異質(zhì)性明顯的三種分子分型：代謝型、基底型、間質(zhì)型。

“代謝型”MTC患者中RAS基因突變顯著(zhù)富集，伴有多種糖代謝、脂代謝、蛋白代謝等多個(gè)代謝通路的活性增強。此外，“代謝型”腫瘤還具有MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路激活、細胞周期激酶活性增強和基因組不穩定性（HRD評分）升高等特性，提示這部分患者可能從一些在研藥物如MAPK/PI3K通路抑制劑、細胞周期抑制劑或PARP抑制劑中獲益。

“基底型”患者則保留了更多MTC起源細胞（C細胞）的神經(jīng)內分泌特性，相同體量的腫瘤組織，基底型腫瘤表達的降鈣素、癌胚抗原（CEA）、嗜鉻素、突觸素等神經(jīng)內分泌細胞標志物均顯著(zhù)增高。整體而言，基底型的腫瘤分化程度相對更高，預后最好，并且極少出現復發(fā)轉移。因為這類(lèi)腫瘤分型中癌胚抗原（CEA）的表達量遠高于其他它兩組，故目前已用于其他腫瘤臨床試驗的抗CEA抗體偶聯(lián)藥物值得在這一分型中做出進(jìn)一步嘗試。

相比前兩種分型，“間質(zhì)型”是惡性程度更高、侵襲性更強的一類(lèi)腫瘤。在該分型中，惡性程度更高的RET^M918T突變顯著(zhù)富集，并且絕大部分間質(zhì)蛋白的表達都顯著(zhù)增高，尤其是與腫瘤轉移密切相關(guān)的TNC蛋白表達水平更是其他分型的近3倍。

更為重要的是，這類(lèi)腫瘤中血管生成相關(guān)蛋白VEGFR與PDGFR表達水平明顯升高，它們是MTC已獲批藥物卡博替尼和安羅替尼最為重要的抗癌靶點(diǎn)，也是MTC在研藥物索拉非尼、樂(lè )伐替尼、舒尼替尼等多種酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)。此外，國產(chǎn)原研藥物索凡替尼的靶點(diǎn)CSF1R也在間質(zhì)型腫瘤中呈高表達狀態(tài)，前期嵇慶海教授牽頭的II期臨床試驗已證實(shí)，該藥物對部分MTC患者有效[5]。以上結果表明，間質(zhì)型腫瘤是以上幾種獲批或在研靶向藥物最有希望的獲益群體。

總的來(lái)說(shuō)，本研究作為罕見(jiàn)腫瘤甲狀腺髓樣癌的首個(gè)真正意義上的大體量多組學(xué)研究，對甲狀腺髓樣癌蛋白基因組學(xué)全景圖譜展開(kāi)了詳細描繪，發(fā)現該腫瘤新的驅動(dòng)基因，提出了嶄新的MTC分子分型，并且闡釋了分子分型基礎上的精準治療策略，為后續機制挖掘、臨床轉化打下深厚基石，并提供了豐富的研究資源。