作為癌癥治療的“第四極”，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療仍然發(fā)展迅猛，不僅在適應證上繼續開(kāi)疆拓土，藥物種類(lèi)也不斷豐富，尤其是首個(gè)LAG-3抑制劑在2022年獲批，將與PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑并肩作戰。

但不可否認的是，免疫治療距離發(fā)展中“啃硬骨頭”的階段也越來(lái)越近，許多棘手的難題都在制約其臨床療效，例如胰腺癌等免疫“冷腫瘤”久攻不下，而T細胞耗竭等因素，也使許多患者難以實(shí)現持久病情控制和長(cháng)生存。

那么免疫治療破局的關(guān)鍵點(diǎn)在哪里？有人把目光投向了癌癥中比比皆是的表觀(guān)遺傳改變，如果能明確影響抗腫瘤免疫應答的表觀(guān)遺傳機制和通路，就能設法增援正處于苦戰之中的免疫治療，找到全新的藥物乃至聯(lián)合治療方案。

近期在Clinical Cancer Research期刊上，耶魯大學(xué)醫學(xué)院嚴欽（Qin Yan）教授等三位專(zhuān)家就共同撰文，討論了表觀(guān)遺傳對癌細胞-T細胞相互作用的影響，尤其是如何借此增強癌細胞免疫原性、預防T細胞耗竭，從而破解制約免疫治療效果的兩大關(guān)鍵枷鎖，一起來(lái)看這篇專(zhuān)家銳評吧!

表觀(guān)遺傳對癌細胞免疫原性的調節

部分實(shí)體瘤之所以會(huì )成為對ICIs治療缺乏應答的“冷腫瘤”，主要是腫瘤中的癌細胞免疫原性較低、新抗原較少，而學(xué)界對此提出的破解策略，就包括通過(guò)表觀(guān)遺傳調節，使正常情況下被靜默的基因組非編碼區，如長(cháng)末端重復序列（LTR）、長(cháng)/短散在核元件等恢復表達，從而讓癌細胞免疫原性增強，為ICIs創(chuàng )造戰機。

2015年先后發(fā)表在《細胞》的兩項研究顯示，使用阿扎胞苷抑制DNA甲基化，可誘導屬于LTR的內源性反轉錄病毒（ERV）表達和轉錄上調，進(jìn)而激活抗病毒相關(guān)的干擾素信號通路，也就是“模擬病毒感染”來(lái)增敏卵巢癌和結直腸癌細胞，使ICIs更好地抑制腫瘤。

此外有研究顯示，H3K4去甲基化酶LSD1或KDM5B的表達缺失，也會(huì )通過(guò)解除ERV的表達沉默，激活干擾素信號通路，增強T細胞對腫瘤的浸潤和PD-1抑制劑的療效；組蛋白甲基轉移酶SETDB1也可以通過(guò)相似機制，參與癌細胞免疫逃逸的調節，且存在于多種癌癥中；類(lèi)似的靶標還有SUV39H1、G9A、EZH2等等。

表觀(guān)遺傳如何調節T細胞耗竭

表觀(guān)遺傳對T細胞的發(fā)育、分化、激活、細胞因子釋放及免疫記憶都有重要影響，而且還能參與調節PD-1等免疫檢查點(diǎn)的表達，因此特定的表觀(guān)遺傳標志物，已被證明可用于預測免疫治療的療效和患者預后。而表觀(guān)遺傳對T細胞耗竭的調節，可能對現有免疫療法的影響更加深遠。

目前認為，T細胞耗竭的特征為產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和TNF-α的能力下降，且清除抗原的能力減弱。除終末耗竭的CD8⁺T細胞亞群外，近年來(lái)研究又發(fā)現了耗竭性的CD8⁺T細胞祖細胞，這部分具有自我更新能力的T細胞，同樣對免疫治療非常重要，這兩類(lèi)耗竭T細胞的轉錄組學(xué)及細胞表面標志物研究已相當深入。

但表觀(guān)遺傳調節耗竭的相關(guān)機制仍未充分闡明。從現有研究來(lái)看，表觀(guān)遺傳調節的影響可能主要在ICIs治療之后：ICIs往往可以短暫地重編程或激活T細胞，使其恢復效應細胞樣的轉錄和功能表型，但在DNA甲基化和組蛋白修飾的影響下，T細胞染色質(zhì)狀態(tài)仍大體維持穩定，這會(huì )使ICIs的作用迅速消失，T細胞重回耗竭狀態(tài)，這種調節機制也被稱(chēng)為“表觀(guān)遺傳傷痕”（Epigenetic Scarring）。

在多項臨床前研究中，DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMTs）與ICIs或細胞免疫療法聯(lián)合使用，均通過(guò)逆轉T細胞耗竭實(shí)現了協(xié)同增效，但廣譜抑制DNA甲基化也可能損害正常T細胞的免疫功能，因此需要更加精準高效的靶向治療藥物。上文提到的去甲基化酶LSD1，也被發(fā)現可能與T細胞的耗竭有關(guān)。

2021年發(fā)表在《科學(xué)》的一項研究則發(fā)現，表觀(guān)遺傳改變參與了CAR-T細胞因持續激活導致的耗竭，在通過(guò)抑制關(guān)鍵信號通路使CAR-T細胞短暫“休息”時(shí)，多種耗竭相關(guān)基因的表觀(guān)遺傳狀態(tài)發(fā)生了明顯改變，而這一過(guò)程也是組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉移酶EZH2依賴(lài)性的，提示了表觀(guān)遺傳的影響。

總而言之，對于終末耗竭CD8⁺T細胞亞群的表觀(guān)遺傳改變，現有ICIs治療還是“無(wú)能為力”的，而針對關(guān)鍵位點(diǎn)的表觀(guān)遺傳治療，有望重新激活CD8⁺T細胞，使其響應免疫治療，但目前的表觀(guān)遺傳治療還難以做到僅精準靶向T細胞，系統性的副作用不容低估，這也是未來(lái)藥物研發(fā)必須破解的難關(guān)。

總結

制約現有ICIs療效的兩大難題，主要是免疫冷腫瘤和治療耐藥，而表觀(guān)遺傳都會(huì )通過(guò)種種調節作用參與其中，尤其是近年來(lái)發(fā)現的表觀(guān)遺傳對癌細胞本身免疫原性、對T細胞耗竭狀態(tài)的調節，這都是影響ICIs療效的關(guān)鍵問(wèn)題，而且表觀(guān)遺傳還會(huì )對其它類(lèi)型的免疫療法，例如CAR-T療法的療效產(chǎn)生影響。

目前已有多種表觀(guān)遺傳藥物獲FDA批準，用于急性髓細胞白血病等瘤種的治療，表觀(guān)遺傳藥物聯(lián)合ICIs的大量臨床研究也在進(jìn)行之中，隨著(zhù)未來(lái)更加精準，即高選擇性、高親和力、酶特異性的新型表觀(guān)遺傳藥物問(wèn)世，表觀(guān)遺傳+免疫治療有望開(kāi)啟癌癥免疫治療的下一個(gè)關(guān)鍵篇章。