NTRK1/2/3基因編碼TRKA/B/C蛋白，在神經(jīng)系統發(fā)育中起重要作用。NTRK基因融合變異導致TRK融合蛋白產(chǎn)生將會(huì )激活MAPK和PI3K信號通路并驅使腫瘤增殖、存活、侵襲和血管生成。

第一個(gè)TRK融合蛋白于1982年在結直腸腺癌細胞系中被發(fā)現。隨后，在其他多種腫瘤類(lèi)型中也相繼發(fā)現了NTRK1-3基因融合，這一發(fā)現燃起了藥企開(kāi)發(fā)泛瘤種TRK蛋白抑制劑的熱情。其中，最為出名的當屬拉羅替尼（拜耳）和恩曲替尼（羅氏），分別于2018年11月和2019年8月獲FDA批準上市，并于2022年4月和2022年7月獲NMPA附條件批準上市，讓跨瘤種的精準治療成為現實(shí)。

這種藥物獲批上市的一個(gè)重大進(jìn)步是出現了“pan-tumor”（泛瘤種）或“tumor-agnostic”（腫瘤不可知）療法，只要NTRK基因融合便可接受TRK抑制劑的靶向治療，而不管腫瘤的物理起源部位如何。同時(shí)，醫療衛生系統在整合這些治療方面面臨著(zhù)重大挑戰，主要是因為不確定的患病率和確定合格患者的最佳檢測方法。

2023年3月13日，《Nature》子刊《Scientific Reports》發(fā)表了迄今為止最全面的泛瘤種NTRK1/2/3基因融合患病率系統綜述，以期為公共醫療衛生系統挑戰提供信息，即如何篩選實(shí)體瘤人群的NTRK基因融合，并預測可能符合TRK抑制劑治療條件的患者比例。同時(shí)，該研究支持對晚期癌癥患者進(jìn)行廣泛的NGS檢測，理想情況下是DNA+RNA組合檢測！

該研究團隊共納入160項研究（2011-2021），對15種泛癌和429種特定癌癥類(lèi)型（63種兒童癌癥）進(jìn)行了系統評價(jià)，同時(shí)在PROSPERO進(jìn)行注冊，并遵循系統評價(jià)和Meta薈萃分析優(yōu)先條目（PRISMA）。

研究概況

經(jīng)過(guò)文獻篩選后共有160項研究被納入系統評價(jià)。NTRK基因融合研究大多數從2019年（62%）開(kāi)始發(fā)表，31%的研究（n=51）來(lái)自美國，其次是中國和國際研究（均為14%），并且69%（n=114）的研究至少進(jìn)行了一次DNA和/或RNA分析。

研究團隊對15種泛癌和429種特定癌癥類(lèi)型（63種兒童癌癥）進(jìn)行了系統評價(jià)。其中，肺癌、兒童癌癥、結直腸癌和甲狀腺癌是分析最多的癌癥類(lèi)型，分別有36、24、19 和19項研究，占所有納入研究的61%。

研究結果

（1）泛瘤種中，成人或混合年齡組的NTRK基因融合患病率都低于1%，范圍為0.03%~0.7%；兒童組的NTRK基因融合患病率相較成人來(lái)說(shuō)比例更高，范圍為0.44%~3.33%。使用RNA-NGS或WGS檢測方法的NTRK基因融合檢出率更高，使用DNA-NGS、ctDNA或IHC檢測方法的檢出率相對來(lái)說(shuō)較低。

（2）NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的相對比例在泛瘤種中有所不同，但NTRK3基因融合通常是最常見(jiàn)的。NTRK2基因融合率低可能是由于與NTRK1相比，難以識別NTRK2的融合斷點(diǎn)，特別是使用DNA-NGS panel檢測。

（3）結直腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等主要癌癥類(lèi)型的NTRK基因融合發(fā)生率較低，范圍在0.10~0.25%之間，證實(shí)了廣泛未選擇癌癥人群中NTRK基因融合的罕見(jiàn)性。甲狀腺癌和肉瘤的發(fā)病率更高，但仍然很少見(jiàn)，約為1%。在驅動(dòng)基因陰性肺癌和MSI-H/dMMR結直腸癌中，NTRK基因融合更常見(jiàn)，并且在兩種癌癥靶向治療耐藥后的患者中發(fā)生率也相對較高。綜合而言，盡管NTRK基因融合很罕見(jiàn)，但證據支持廣泛的癌癥類(lèi)型可能以非常低的頻率存在NTRK基因融合，臨床應予以重視。

（4）該研究團隊對綜合分析的結果進(jìn)行了進(jìn)一步的驗證，對常見(jiàn)癌癥類(lèi)型的NTRK基因融合發(fā)生率與先前的薈萃分析和Foundation Medicine隊列進(jìn)行了對比分析，證明了這些廣泛癌癥群體NTRK基因融合的一致性。

（5）從患者角度來(lái)看，NGS檢測是首選，最好是在新鮮組織樣本上進(jìn)行；如果NGS檢測可及性不夠，NTRK FISH或pan-TRK IHC可作為診斷使用，前提是有足夠的組織樣本可使用，適用于所有的實(shí)體腫瘤。

（6）支持對晚期癌癥患者進(jìn)行廣泛的NGS檢測（理想情況下是DNA+RNA的組合平臺檢測），該檢測具有更大的檢測范圍具備檢測NTRK基因融合類(lèi)型的能力，而且還具有檢測其他可靶向和潛在罕見(jiàn)融合和突變的能力。

綜合而言，這篇綜述提供了迄今為止文獻中關(guān)于實(shí)體瘤中NTRK基因融合流行的全面證據。盡管罕見(jiàn)，但NTRK基因融合的癌癥類(lèi)型范圍廣泛，詳細和準確的流行病學(xué)數據對于支持有效識別和治療這些罕見(jiàn)但可靶向的泛瘤種生物標志物患者的衛生服務(wù)至關(guān)重要。