治療耐藥,無(wú)疑是當前癌癥靶向治療面對的最棘手難題,特別是在對抗晚期癌癥時(shí),從醫生到患者可能都認為,由于耐藥必然會(huì )發(fā)生,靶向藥物只能延緩病情進(jìn)展,不能真正治愈疾病。
闡明耐藥機制、探索干預策略,意義有多重要也不言自明了。今天登上《自然》的一篇最新研究,就揭示了非小細胞肺癌(NSCLC)的一種全新獲得性耐藥機制:哈佛大學(xué)麻省總醫院研究團隊發(fā)現,少數耐藥持久性癌細胞(Drug-tolerant Persisters, DTPs)中的胞苷脫氨酶APOBEC3A,可能是導致靶向治療耐藥的關(guān)鍵!
研究者們發(fā)現,各種治療NSCLC時(shí)常用的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)類(lèi)靶向藥,會(huì )誘導DTPs高表達APOBEC3A,而它會(huì )促進(jìn)癌細胞的DNA雙鏈斷裂增多,使癌細胞基因組更不穩定,更可能“進(jìn)化出”耐藥突變或其它耐藥機制,因此抑制APOBEC3A有望延緩靶向治療耐藥發(fā)生,是值得探索的重要方向[1]。
近一年前Broad研究所團隊同樣發(fā)表在《自然》上的研究成果,曾揭示APOBEC3家族酶介導的基因突變,與癌癥發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[2],而此次哈佛團隊開(kāi)展的研究,則是源自一例真實(shí)的臨床案例,以及對TKIs耐藥機制的不斷探索。
這例患者(代號MGH086)為ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC,一線(xiàn)接受克唑替尼治療后出現繼發(fā)性ALK-E1210K耐藥突變,遂改用第二代ALK-TKI布格替尼治療,但此后多個(gè)耐藥突變不同的亞克隆接連出現,全外顯子組測序顯示,新耐藥突變大多為C→T或C→G單堿基替換,而它們與APOBEC3家族酶高度相關(guān)。
在另一例對EGFR-TKI耐藥(出現EGFR-T790M/C797S復合耐藥突變)的NSCLC患者中,研究者們也在多個(gè)轉移灶檢出APOBEC介導的基因突變信號,且類(lèi)似情況還有多例。對實(shí)驗室中TKIs耐藥肺癌細胞系的分析,也提示由APOBEC介導的基因突變逐漸積累,是產(chǎn)生DTPs的關(guān)鍵。
而且從耐藥亞克隆的進(jìn)化軌跡來(lái)看,由APOBEC介導的基因突變更多見(jiàn)于靶向治療后出現的耐藥亞克隆,治療后新增突變數也更多,但治療前已存在的、由APOBEC介導的基因突變對克隆選擇影響并不大;值得一提的是,與APOBEC介導的基因突變同時(shí)存在的,還有大量的基因“結構變異”(SVs)。
APOBEC3家族共有11種酶,其中APOBEC3A促突變能力最強,也是研究的重點(diǎn)。實(shí)驗顯示,第一代EGFR-TKI吉非替尼治療,可快速誘導DTPs中的APOBEC3A轉錄上調,且能夠維持至治療開(kāi)始后14天,而其它APOBEC家族酶均無(wú)此現象。
對第三代EGFR-TKI奧希替尼、第三代ALK-TKI洛拉替尼、MEK抑制劑曲美替尼以及KRAS G12C抑制劑的實(shí)驗結果均相似,即多種現有NSCLC靶向藥在抑制驅動(dòng)基因突變的同時(shí),能且僅能誘導APOBEC3A的高表達,并使癌細胞內逐漸積累由APOBEC介導的基因突變,而NF-κB1的激活在此過(guò)程中起到了一定的作用。
敲除APOBEC3A后,TKIs誘導DTPs中由APOBEC介導基因突變,以及誘導染色體易位、倒位、大片段缺失等結構變異的能力就明顯下降。針對結構變異問(wèn)題,研究者們專(zhuān)門(mén)通過(guò)實(shí)驗確證,TKI誘導APOBEC3A高表達還會(huì )增加DNA雙鏈斷裂的發(fā)生率,使DTPs的基因組更為不穩定,更有可能加速進(jìn)化出新的耐藥機制。
雖然乍一聽(tīng)起來(lái),DNA雙鏈斷裂和基因組不穩定性對DTPs是一把“雙刃劍”,既會(huì )增加耐藥突變的發(fā)生率,也可能影響DTPs的存活,但進(jìn)一步實(shí)驗顯示,TKIs誘導APOBEC3A高表達,導致的基因組不穩定性,反而使DTPs在生存競爭中更有優(yōu)勢,存活時(shí)間較其它DTPs克隆更久,并最終占據霸主地位。
最后,研究者們又對麻省總醫院收治的24例NSCLC患者開(kāi)展基因測序,評估這些經(jīng)多輪TKIs治療,已耐藥患者中由APOBEC介導的基因突變發(fā)生率:與靶向治療前相比,17例(71%)患者的APOBEC介導基因突變占比超過(guò)20%,遠多于治療前的2例,而且靶向治療時(shí)間越長(cháng),積累的基因突變就越多。
研究者們指出,雖然APOBEC3A并不會(huì )直接介導現有TKIs的耐藥突變,如文中提到的ALK-E1210K突變、EGFR-T790M/C797S突變發(fā)生,但它誘導基因組不穩定性的能力很有可能加速DTPs“修煉”出各種耐藥機制,因此靶向APOBEC3A乃至整個(gè)APOBEC家族酶,至少在NSCLC靶向治療中勢在必行。
全國共有49家實(shí)驗室報名參加,其中45家提交有效結果,僅23家通過(guò)評價(jià)活動(dòng),通過(guò)率為51.1%。
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